V Japonsku, v období Muramachi, napadne malou pokojnou dědinu zlověstný démon, který ničí lesy. Statečný princ Ashitako se proti němu postaví a zabije ho. Démon ho však poškrábe na ruce a vnese mu do rány jed, který prince pomalu, ale jistě zabíjí. Princ Ashitako se musí vydat na dlouhou dobrodružnou cestu plnou nástrah, aby našel lék na svou nemoc. Na této pouti potkává i tajemnou bytost – princeznu Mononoke. Kdysi před dávnými lety snad žili lidé a bohové v míru. Bylo mnoho zvířecích bohů a každý z nich měl na tomto světě svoje místo. Lidská zpupnost však narušila tento pokoj a z některých bohů udělala démony. Lidské střely zanesly do těl zvířecích bohů bolest a nenávist, která je jako nemoc postupně stravuje a oni, poháněni rostoucí nenávistí, jsou štváni po světě a rozsévají zlo. Jeden z takových démonů se jednoho slunečného dne zjeví u odlehlé vesničky v horách, kterou obývá zbytek kmene Emiši. Poslední princ rodu, Ašitaka, se neohroženě pustí do boje se strašlivým démonem, aby vesnici zachránil. Démona zabije, ten ho však ještě předtím stačí svými jedovatými chapadly zranit na paži. Ortel moudré vědmy je nemilosrdný – princ musí opustit rodnou vesnici i svůj kmen a hledat pomoc u Lesního ducha, který prý žije daleko odtud na západě. Ašitakova pouť začíná…

Film Princezna Mononoke, který byl natočen za rekordní částku 2,35 miliard jenů, patří k nejdražším japonským animovaným projektům. Úspěšností je však na absolutní špičce v historii návštěvnosti japonských kin.